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    十一运夺金走势图360:JAMA:肥胖可增强T细胞效应从而增强免疫应答

    文章来源: 学术经纬       发布时间:2019-03-22

    湖北十一选5开奖结果 www.tt1e.net 肥胖不利于健康是大家的共识。肥胖不仅影响体型,对疾病的发生、发展以及治疗效果的潜在影响一直受到不少研究的关注。长期以来,肥胖也被视为多种癌症的不良预后因素。


    然而,近两年一些研究却显示,肥胖患者在接受癌症免疫疗法后,效果更好。这和既往对肥胖的认知是相悖的。如何分辨肥胖对癌症及其治疗的有利和不良影响的双重机制?加州大学戴维斯分校(UC Davis)William Murph教授和哈佛大学Dan L. Longo教授在《美国医学会杂志(JAMA)》发表文章,回顾了相关证据,并探讨了这一现象的背后的科学挑战。

    JAMA:肥胖可增强T细胞效应从而增强免疫应答

    ▲肥胖对癌症及其治疗的双重影响,背后有不少科学挑战

    肥胖对健康的影响


    从生理学角度来说,肥胖会诱导炎症状态。衰老也会引发相似的生理反应,但肥胖加剧了这一过程。炎症会抑制适应性免疫反应,从而导致感染易感性增加,疫苗反应减弱,病理改变增多。


    在肿瘤学方面,肥胖则会促进癌症发病和进展,与免疫抑制增加、潜在的毒副作用增强以及常规治疗的脱靶效应也都有关。


    免疫疗法与患者的免疫状态


    免疫疗法已经越来越多地应用于癌症治疗。随着科学家们找到免疫系统的“刹车”,也就是包括CTLA-4和PD-1在内的免疫检查点,针对这些通路的检查点抑制剂药物大获成功,与其他疗法的组合也正在探索中,比如FDA前不久刚批准免疫疗法和化疗联用治疗三阴性乳腺癌患者。


    不过,目前这些药物仍然只对部分癌症有效,而且通常只有20-30%的患者对治疗有反应,而且也会出现脱靶效应和毒副作用,尽管不太严重。


    对免疫疗法效果而言,患者自身的免疫状态是一个关键驱动因素。同时,不同免疫疗法的情况也千差万别。尽管人们通常认为免疫疗法对肿瘤具有高度选择性,不会伤害正常组织,但产生稳定、持续的免疫应答往往离不开人体系统的微妙平衡。比如,前面提到,肥胖与炎症状态有关,而在诱导自身免疫攻击的同时,如果有炎症则可能会加剧非特异性作用,引起组织损伤,有时可能会发生严重甚至致命的毒副作用。


    为了更好地预测患者的疗效和自身免疫并发症风险,一些生物标志物,如PD-1/PD-L1水平,T细胞高度浸润的“热”肿瘤、肿瘤突变负荷等,正在被用来筛选患者。


    而可能影响疗效的另一些重要的患者个体因素,如肥胖或BMI、性别、年龄和总体免疫状态等,在动物模型和临床应用中都还缺乏严格评估。


    JAMA:肥胖可增强T细胞效应从而增强免疫应答


    肥胖患者对检查点抑制剂的免疫应答更好


    此前曾有研究对肥胖小鼠进行全身免疫刺激疗法,结果引起了严重的促炎反应,最终导致致命的“细胞因子风暴”,近年在CAR-T细胞疗法中也观察到了类似的情况。这意味着,对于全身免疫刺激方案,肥胖可能与治疗毒性增加有关。


    但需要注意的是,针对PD-1 / PD-L1的检查点抑制剂治疗可能不同于全身免疫刺激方案。


    William Murph教授及其团队不久前发表于《自然医学》的研究中,起初也在多种动物模型和人类试验中观察到了相似的情况,肥胖导致的T细胞功能失常。在肥胖小鼠中,肿瘤生长和扩散也更为迅速。但是,肥胖小鼠对抗PD-1单药治疗的反应也明显更好,而且没有明显的毒副作用。这种效应在多个癌种的患者群体中也得到了再现,高BMI指数(BMI>30)的患者接受检查点抑制剂治疗后,无进展生存期和总生存期都更长。


    JAMA:肥胖可增强T细胞效应从而增强免疫应答

    ▲肥胖患者的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)更长


    也就是说,肥胖是一把“双刃?!?,尽管会促进肿瘤进展和免疫抑制,但也显著增强了患者对检查点抑制剂治疗的免疫应答。


    近期发表于《Lancet Oncology》的一项研究,也报道了在黑色素瘤患者中发现的相似结果。接受检查点抑制剂治疗后,BMI>30的患者总生存期更长,死亡风险降低36%。而且,男性患者获益更显著。男性和女性体内脂肪分布的差异,加之激素差别,可能是与免疫疗法效果相关的重要因素。


    有待解决的问题


    在肥胖环境中,检查点抑制剂治疗后,T细胞效应的增强显然“超过”了免疫抑制和癌症进展对疗效的影响。但与其有关的潜在机制,仍有很多问题还没有答案。免疫应答增强的过程可能涉及多种机制或通路。


    除了体脂,饮食可能也是关键因素。一个有意思的假设是,在影响脂肪分布之前,饮食就促进了免疫增强作用。MD安德森癌症中心及其合作团队上周刚公布的一项研究就显示,在黑色素瘤患者中,通过影响肠道微生物组,高纤维饮食可能会改善免疫治疗效果。


    JAMA:肥胖可增强T细胞效应从而增强免疫应答

    ▲MD安德森癌症中心近期报告了饮食、微生物组和免疫检查点抑制剂疗效的关联


    在高BMI的患者体内,游离脂肪酸、葡萄糖、胰岛素等激素水平也往往更高。另外,其他可能促进癌症进展的因素也可能会促进免疫反应。许多因素都有待充分挖掘,比如肥胖的持续时间、体脂对肌肉减少的影响、肥胖对微生物组的影响、肥胖相关合并症、以及衰老的关键影响等等。


    除了被视为检查点抑制剂的潜在阳性预后因素,肥胖带来的这种效应还有望为临床其他方面带来帮助,比如改善抗病毒治疗和疫苗应答。


    虽然普遍而言,肥胖对于人类健康仍然是一个不利因素,但肥胖在疾病中的影响或许需要重新评估。我们需要更多证据来确认肥胖对疗效的促进效果,当然在目前的临床应用中还需对此保持谨慎。


    William Murph教授和Dan L. Longo教授指出,随着对免疫学原理更深入的理解,我们有望再进一步提升新兴疗法的效果,而旧教条也可能随之被动摇。


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